Biologiczne działanie wodoru. Część 2

Proces ten objawia się migracją limfocytów i fagocytów jednojądrzastych z żył do miejsca uszkodzenia tkanki oraz aktywacją i różnicowaniem w makrofagi, w których fagocyty są głównym źródłem czynników wzrostu i cytokin. Ponadto nadmiar wewnątrzkomórkowych rodników tlenowych (ROS) może aktywować zapalne czynniki transkrypcyjne, takie jak jądrowy czynnik B (NF- B), p53, czynnik indukowany niedotlenieniem- 1  (HIF-1 ), metaloproteinazy macierzy, receptor  aktywowany przez proliferatory peroksysomów i nitrozyl. Dlatego w całym patologicznym procesie stresu oksydacyjnego, stany zapalne, uszkodzenia komórek i apoptoza towarzyszą sobie i wzajemnie na siebie wpływają.

We wczesnym stadium zapalenia H2 może zmniejszać infiltrację neutrofili i makrofagów poprzez zmniejszenie ekspresji cząsteczek adhezji międzykomórkowej i chemokin, takich jak wczesne prozapalne cytokiny IL-1  i TNF- , a następnie zmniejszenie cytokin zapalnych, takich jak IL-6 i IFN- . Naukowcy stwierdzili, że sól fizjologiczna bogata w H2 hamuje aktywację kluczowej, zapalnej ścieżki sygnalizacyjnej NF- B i zmniejsza poziomy IL-1 , IL- 6 i TNF- w surowicy, łagodząc w ten sposób reakcję zapalną dróg oddechowych, wywołaną oparzeniem u szczurów. Ponadto H2 może znacznie zmniejszyć ekspresję NF- B w uszkodzeniu wątroby, krwotoku mózgowym oraz urazie mięśni szkieletowych, spowodowanym ostrymi sportami, co sugeruje, że wodór molekularny może wpływać na proces zapalny, poprzez regulację jądrowych czynników transkrypcyjnych i dalsze prozapalne cytokiny. Poza tym w leczeniu chorób z dysfunkcją zapalną należy podkreślić równowagę cytokin między przeciwzapalnymi a prozapalnymi. H2 wykazuje również działanie przeciwzapalne w modelu zwierzęcym urazu mózgu I/R lub alergicznego nieżytu nosa, poprzez regulację w górę limfocytów T regulatorowych (Treg), które wywierają funkcję immunosupresyjną i hamują ekspresję NF- B.

Oksygenaza hemowa-1 należy do rodziny białek szoku cieplnego, które są enzymem mikrosomalnym, ograniczającym szybkość działania, zaangażowanym w katabolizm hemu. Produkt, biliwerdyna, jest szybko redukowany do bilirubiny, silnego endogennego przeciwutleniacza. Może tłumić ekspresję IL-1  i NF- B, ograniczając uszkodzenie septyczne. Badania wykazały, że podawanie H2 zwiększało ekspresję HO-1, liczbę cytokin przeciwzapalnych i IL-10 w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej, stymulowanych przez LPS i tkankę płuc myszy z uszkodzeniem płuc. Naukowcy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa odkryli, że bilirubina, żółty barwnik będący produktem rozkładu hemu hemoglobiny i innych hemoprotein, chroni komórki mózgu przed stresem oksydacyjnym. Podobnie stwierdzono, że preinhalacja H2 może skutecznie zapobiegać ostremu zapaleniu trzustki u myszy, poprzez zwiększenie ekspresji białka Hsp60, białka stresu cieplnego, które stymulowało syntezę przez wysoką temperaturę w celu ochrony we wczesnym stadium. Dlatego uważa się, że H2 może zmobilizować odpowiedź obronną organizmu, aby odgrywać znaczącą rolę w działaniu przeciwzapalnym.

Apoptoza to rodzaj zaprogramowanej śmierci komórki, charakteryzujący się atrofią komórek, tworzeniem się ciał apoptotycznych i kondensacją chromatyny. Rezultatem jest usuwanie komórek z organizmu i minimalizowanie uszkodzeń otaczających tkanek, co odgrywa kluczową rolę w prawidłowym obrocie komórkowym i homeostazie tkanek. Apoptozę można indukować zarówno sygnałami wewnętrznymi, jak i zewnętrznymi. Zewnętrzny szlak apoptotyczny jest inicjowany przez receptory śmierci na powierzchni komórki, które oddziałują z receptorem czynnika martwicy nowotworu i Fas, powodując aktywację niższej kaspazy- 8, a następnie apoptozę. Wewnętrzny szlak apoptotyczny jest ściśle związany z antyapoptotycznym chłoniakiem z komórek B 2 (Bcl-2) i proapoptotycznymi białkami Bax. Oba szlaki apoptotyczne zbiegają się we wspólnym punkcie końcowym, prowadząc do aktywacji kaspazy-3 i fragmentacji DNA.

H2 może wywierać działanie antyapoptotyczne poprzez zmiatanie ROS lub regulację transkrypcji genów, które mogą regulować endogenną apoptozę.

Eksperyment in vitro wykazał, że pożywka bogata w H2 znacząco hamowała tworzenie ROS, utrzymywała żywotność komórek i hamowała kaspazę-3 i kaspazę-9 w komórkach nabłonka jelit. Co więcej, nadmierna ekspresja Bax i Bcl-2 została również skorygowana przez H2. Ten efekt wody bogatej w H2 można osiągnąć, poprzez hamowanie translokacji markerów apoptozy, kaspazy-3 i Bax do mitochondriów. Woda bogata w H2 może również odgrywać rolę antyapoptotyczną poprzez regulację w górę ekspresji Bcl-2, ważnego czynnika antyapoptotycznego. Ponadto H2 może aktywować szlak MAPK/ HO-1, aby hamować apoptozę neuronów i łagodzić niedokrwienne uszkodzenie mózgu u noworodków myszy lub chronić komórki nabłonka pęcherzyków płucnych typu II przed apoptozą wywołaną hiperoksją, poprzez aktywację szlaku sygnałowego PI3K/Akt. Co ciekawe, H2 może mieć różne działanie regulacyjne na nowotwory, to znaczy promować apoptozę komórek i hamować wzrost, migrację i inwazję komórek raka płuc i raka przełyku in vitro, poprzez regulację w górę ekspresji rozszczepionej kaspazy-3, wskazując na obiecujące zastosowanie H2 w terapii nowotworów. Dlatego sugerujemy, że cząsteczki H2 mogą odgrywać wieloraką rolę, chroniąc normalne komórki przed uszkodzeniem i hamując prolifera cję komórek nowotworowych.

Autofagia może utrzymywać równowagę energetyczną poprzez degradację substancji wielkocząsteczkowych, ale nadmierna autofagia zaostrzy stan zapalny oraz uszkodzenie tkanek i narządów np. w przypadku sepsy. Białka związane z autofagią odgrywają kluczową rolę w wykrywaniu autofagii, w tym białka łańcucha lekkiego 3 (LC3) i Beclin-1. Zhang i in. (2017) zilustrowali, że H2 łagodzi uszkodzenie kardiomiocytów, wywołane przez izoproterenol, poprzez hamowanie autofagii. Woda nasycona H2 znacząco zmniejszyła ekspresję związanych z autofagią białek LC3 i Beclin -1 w uszkodzeniu płuc, wywołanym przez LPS, co sugeruje, że H2 chroni tkanki przed nadmierną autofagią. H2 może złagodzić zapalenie nerwów, wywołane LPS, poprzez zmniejszenie ekspresji mTOR w komórkach glejowych, zwiększenie stosunku LC3 II/LC3 I oraz promowanie autofagii. Może to być związane z różnym nasileniem modeli zapalenia, wywołanego przez LPS. Fundc1, receptor mitofagii zlokalizowany w błonie mitochondrium, może utrzymywać równowagę mitochondrialnego ATP, poprzez regulację mitofagii. Podawanie 2% H2 przez 3 godziny promowało mitofagię indukowaną Fundc1 i chroniło myszy przed uszkodzeniem wątroby, wywołanym sepsą. Ponadto badania wykazały, że stosunek LC3 II/ LC3 I i ekspresja Beclin-1 uszkodzonych kardiomiocytów wzrosła, pod wpływem regulacji wody bogatej w H2, co wskazuje, że H2 został włączony w proces degradacji uszkodzonych mitochondriów w celu utrzymania wewnątrzkomórkowej homeostazy. H2 może również aktywować autofagię, poprzez hamowanie związanych ze stresem szlaków p38 i JNK/MAPK. Także apoptoza komórek i autofagia były znacznie nasilone w liniach komórkowych raka płuc A549 i H1975, leczonych różnymi stężeniami gazowego H2.

Podsumowując, uznano, że H2 ma dwukierunkowy wpływ regulacyjny na autofagię, gdy autofagia jest nadmiernie aktywowana podczas zapalenia lub/i może chronić komórki i tkanki przed uszkodzeniem.

Bibliografia u autora.