Selen w nowotworach

Badania sugerują, że selen może wpływać na ryzyko zachorowania na nowotwory na dwa sposoby. Jako przeciwutleniacz, pomaga chronić organizm przed szkodliwym działaniem wolnych rodników. Ochronna rola tego pierwiastka przed prooksydantami wynika między innymi z obecności selenu w centrum aktywnym enzymów antyoksydacyjnych. Jednym z najlepiej poznanych białek jest enzym – peroksydaza glutationowa – GPX, którego główną funkcją jest ochrona składników komórkowych (DNA, lipidy) przed uszkadzającym działaniem H2O2 i różnych nadtlenków organicznych wytwarzanych w czasie przemian w organizmie. Stwierdzono, że selen wpływa hamująco na proces proliferacji komórek nowotworowych, poprzez oddziaływanie na ekspresję genu supresorowego nowotworzenia – p53 oraz genu supresorowego apoptozy – Bcl-2. Badania eksperymentalne wykazały, że przyswajalność selenu jest ściśle zależna od chemicznej formy tego pierwiastka, która wpływa na jego wewnątrzkomórkowe rozmieszczenie w organizmie. Selen, dostarczany do organizmu z żywnością lub suplementami diety, występuje zarówno w formach organicznych, jak selenometionina (Se-Met) i selenocysteina (Se-Cys) oraz nieorganicznych – seleniny lub seleniany. Przemiany organicznych i nieorganicznych form selenu przebiegają odmiennie, jednakże w obu przypadkach głównym końcowym produktem tych przemian są selenowodorki (H2Se), które są bezpośrednim donorem selenu podczas syntezy selenobiałek. Biosynteza tego aminokwasu zachodzi przed jego specyficznym wbudowaniem w strukturę danego selenobiałka przy udziale unikalnego tRNASec, który łączy się z seryną, do której dobudowywany jest selen pochodzący z selenowodorków. Dopiero w tej formie selen wbudowywany jest do białek. W badaniach nad metabolizmem selenu zaobserwowano, że jego pochodne metylowe usuwane są z ustroju z moczem (w postaci jonu trimetyloselenowego), kałem (jako selenki metali) i wydychanym powietrzem w postaci lotnych form selenu o charakterystycznym zapachu czosnku (dimetyloselenki). Wydaje się, że do ewentualnej suplementacji mało przydatne są metylowe związki selenu (ze względu na ich wydalanie), jak również selenometionina (ze względu na możliwość niespecyficznego wbudowywania się do białek). Spośród związków selenu formalnie dopuszczonych do stosowania jako suplementy szczególnie wartościowe są związki seleninów.

Istnieje ścisła zależność między stężeniem selenu w surowicy a ryzykiem zgonu. Wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, a także wielu badań analizujących wpływ selenu na organizm człowieka, wskazują na związek między stężeniem tego pierwiastka a ryzykiem chorób nowotworowych. Najnowsze badania prospektywne przeprowadzone na populacji polskiej przez nasz Ośrodek wykazały istotną korelację pomiędzy stężeniem selenu we krwi a ryzykiem zazachorowania na nowotwór złośliwy. Badanie obejmowało 2 grupy osób badanych. Pierwszą stanowiły kobiety, będące nosicielkami mutacji w genie BRCA1, natomiast do drugiej grupy zakwalifikowano kobiety, u których nie stwierdzono tej mutacji. Wśród 601 nosicielek mutacji w genie BRCA1 po trwającej średnio 4 lata obserwacji, zdiagnozowano 42 nowotwory, w tym 31 nowotworów piersi. Średnia wieku pacjentek chorych wynosiła 43,66 a u osób zdrowych 39,57 lat. Przeprowadzona analiza wykazała, że kobiety poniżej 50. roku życia ze stężeniem selenu we krwi w przedziale 70-89 μg/l wykazują ponad 10-krotnie obniżone ryzyko zachorowania na raka (OR-10,40; 95%CI: 1,40-77,50; p=0,0031). Kobiety powyżej 50. roku życia ze stężeniem selenu we krwi pomiędzy 95-120 μg/l mają ponad 4-krotnie obniżone ryzyko zachorowania na raka (OR-4,20; 95%CI: 0,0452; p=1,10-15,70). Z grupy liczącej 1 698 kobiet, u których nie stwierdzono nosicielstwa w genie BRCA1, po obserwacji trwającej średnio 4 lata u 110 kobiet zdiagnozowano raka o różnej lokalizacji narządowej (w tym 68 raków piersi). Średnia wieku osób chorych wynosiła 55,60 lat, natomiast zdrowych 55,10. Kobiety, niezależnie od wieku, u których stężenie selenu wynosiło 98-108 μg/l, wykazywały blisko 1,5-krotne obniżone ryzyko zachorowania na nowotwory (OR-1,4; 95%CI: 0,90- 2,20; p=0,19). Ryzyko raków pozasutkowych było obniżone 3-krotnie (OR- 3; 95%CI: 1,10-7,70; p=0,0147), a ryzyko raków piersi nie ulegało zmianie (OR-1; 95%CI: 0,60-1,70; p= 0,89). Ryzyko niektórych podgrup raków było też mocno zależne od stężenia arsenu we krwi pełnej. Wśród kobiet, u których stężenie arsenu we krwi było mniejsze niż 1,1 μg/l i jednocześnie stężenie selenu we krwi zawierało się w przedziale 98-108 μg/l ryzyko raków pozasutkowych było obniżone blisko 20-krotnie (OR-19,70; p=0,0007; 95%CI: 1,20-324,90), a ryzyko raków piersi nie było istotnie obniżone (OR- 1,30; p=0,0700; 95%CI: 0,60-2,80). Badania obserwacyjne nad kohortą prospektywną mężczyzn są w toku.

Metaanaliza 9 randomizowanych prób klinicznych z zastosowaniem suplementów selenu w prewencji raków pokazała ich ochronne działanie na występowanie nowotworów (RR 0,76; CI:0,58-0,99). Efekt prewencyjny widoczny był szczególnie w populacjach o niskim wyjściowym stężeniu selenu w surowicy (<125,6μg/l) i osiągnął wartość ponad 30% (RR 0,64; CI: 0,53-0,78). Kluczowe znaczenie dla stosowania suplementacji selenem w prewencji nowotworów mają wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych, NPC oraz SELECT. Badanie NPC (ang. Nutritional Prevention of Cancer Trial) przeprowadzono w USA w latach 1983-1996. Badaniem objęto grupę 1 312 osób, w którym część otrzymywała 200 μg selenu dziennie, a część „placebo”. Wyniki pokazały, że skuteczność prewencyjna selenu ma ścisły związek z wyjściowym poziomem tego pierwiastka we krwi osób suplementowanych. Stwierdzono, że w grupie osób przyjmujących selen zachorowalność na nowotwory zmniejszyła się o 25% (HR 0,75; p=0,03). Spadek zachorowalności na raki był największy w grupie osób, u których wyjściowy poziom selenu wynosił w osoczu <105 μg/l (HR 0,51; p=0,005), natomiast wyjściowo wysoki poziom pierwiastka w osoczu (>121,6 μg/l) wiązał się ze zwiększeniem zachorowalności na nowotwory (HR1,20; p=0,43). Powyższe wyniki wskazują jednoznacznie, że wpływ suplementacji selenem na ryzyko raków, zależy od wyjściowego poziomu tego pierwiastka w organizmie oraz lokalizacji narządowej. Badanie SELECT (ang. Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), przeprowadzono w USA w latach 2001 - 2009. Celem tego badania była ocena wpływu suplementacji selenu i/ lub witaminy E na ryzyko raka prostaty. W badaniu wzięło udział ponad 35 000 mężczyzn powyżej 50. roku życia i z PSA≤4ng/ml. Uczestników podzielono na 4 grupy, z których każda otrzymywała inną dawkę suplementów: preparat selenu w dawce 200 μg /dzień, witaminę E w dawce 400 IU/ dzień, selen w połączeniu z witaminą E lub „placebo”. W badaniu SELECT rozpoczętym w 2001 roku i zaplanowanym na 12 lat nie udowodniono skuteczności suplementacji selenem w chemoprewencji raka prostaty, nie odnotowano także spadku zachorowalności na nowotwory w grupach suplementowanych w porównaniu do grupy przyjmującej „placebo”. Brak skuteczności suplementacji selenem na obniżenie ryzyka raka prostaty przedstawiony w badaniu SELECT nie jest dowodem na brak prewencyjnego działania selenu. Wyniki badania NPC jednoznacznie pokazały, że wpływ suplementacji selenem na ryzyko raków ma związek z wyjściowym poziomem tego pierwiastka w organizmie. Wyjściowy poziom selenu u mężczyzn biorących udział w badaniu SELECT wynosił 136 μg/l, a więc był zbyt wysoki, aby, według wyników NPC, zaobserwować pozytywne działanie suplementacji selenem. W dużej pracy przeglądowej podsumowującej dotychczasowe badania nad wpływem suplementacji selenem na ryzyko raka Vinceti nie potwierdza prewencyjnego działania selenu. Ponadto wynikom tych badań, które wskazują korelację pomiędzy suplementacją selenem a obniżeniem ryzyka raków żołądka, jelita grubego, płuc, piersi, pęcherza moczowego i prostaty zarzuca słabe punkty związane z opracowaniem badań, nieprawidłową klasyfikacją ekspozycji i potencjalnym niezmierzonym zakłóceniem wyników, spowodowanym stylem życia lub czynnikami żywieniowymi, które ograniczają ekspozycję selenu. Podsumowując, potrzebne są dalsze badania, aby ocenić, czy selen może modyfikować ryzyko zachorowania na raka u osób o określonym pochodzeniu genetycznym lub stanie odżywiania, w tym stężenia selenu w organizmie. U mieszkańców naszego kraju średnie stężenie selenu w surowicy krwi jest niskie i wynosi około 70 μg/l. W związku z tym wydaje się, że u mieszkańców Polski „wyjściowy” zakres stężeń Se pozwala często wpływać pozytywnie na stężenie tego pierwiastka w organizmie, które może wiązać się z działaniem prewencyjnym i prozdrowotnym.

Kiedy poziom Se w organizmie (surowicy krwi/krwi pełnej) jest oceniana u nowo zdiagnozowanego pacjenta z rakiem określonego narządu, dana wartość stężenia Se może być wynikiem obecności samego guza, a nie powodem powstania nowotworu. Dlatego w tak przyjętym, retrospektywnym schemacie badania, wnioskowanie na temat związku Se z ryzykiem raków jest nieuprawnione. Retrospektywny schemat badania, może być natomiast użyteczny do stwierdzenia, czy określone stężenie Se może być dodatkowym markerem diagnostycznym do wykorzystania jako „znacznika” obecności lub prawdopodobieństwa wykrycia raka. W ostatnich latach w naszym Ośrodku przeprowadzono badania nad związkiem pomiędzy stężeniem selenu a występowaniem raków: płuca, jelita grubego i trzustki. Analizy nad związkiem stężenia selenu z rakami zostały przeprowadzone w schemacie badań retrospektywnych, w których materiał biologiczny do pomiaru stężenia tego pierwiastka został pobrany od osoby chorej w momencie diagnozy raka. Dla każdego chorego uczestnika badania wyselekcjonowano z istniejącego w naszym Ośrodku rejestru i biobanku osobę zdrową, stanowiącą dla niego parę i dobraną pod względem kryteriów płci, wieku (+/- 3 lata), rodowodowej historii występowania raków wśród krewnych I stopnia oraz dodatkowo dla badania nad rakiem płuca, statusu palenia tytoniu wyrażonego w tzw. paczkolatach. Wyniki badania, w którym oceniano poziom selenu w surowicy u 86 chorych z rakiem płuca i 86 zdrowych wskazują na silny związek stężenia Se z prawdopodobieństwem wykrycia tego nowotworu: stężenie selenu wynosiło 63,2 μg/l u chorych z rakiem płuca i 74,6 μg/l u zdrowych (p<0,0001). U osób ze stężeniem selenu >80 μg/l stwierdzono 10-krotnie obniżone prawdopodobieństwo występowania raka płuc (OR 0,10; 95% CI 0,03-0.34; p=0,0002). Z kolei w polsko- estońskim badaniu oceniającym zależność selenu z występowaniem raka jelita grubego u 169 chorych na ten nowotwór oraz 169 osób zdrowych stwierdzono ponad 13-krotnie większe prawdopodobieństwo występowania raka jelita grubego u osób ze stężeniem Se <40μg/l w porównaniu do osób, u których stężenie Se było >72μg/l (OR - 13,78 95% CI 6,31- 29,82; p<0,0001). Inne nasze badanie przeprowadzone wśród 100 pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem trzustki w odniesieniu do grupy kontrolnej 100 osób zdrowych sparowanych, co do płci, wieku, statusu palenia tytoniu, rodzinnej historii zachorowań na nowotwory, pochodzących z tego samego regionu geograficznego Polski, wykazały związek niskich stężeń selenu ze wzrostem liczby występujących raków trzustki. Średnie stężenie Se w grupie pacjentów z rakiem trzustki wyniosło 60 μg/l, a grupie kontrolnej 76 μg/l. Przeprowadzona analiza wykazała, że punkt odcięcia stężenia Se, poniżej którego obserwowano wzrost występowania raków trzustki, wyniósł 67,45 μg/l.

Niższe stężenia selenu w surowicy były związane z większym prawdopodobieństwem zdiagnozowania raka trzustki. W świetle tych wyników wydaje się, że niskie stężenie selenu w surowicy krwi może być użytecznym markerem wskazującym na celowość jak najszybszego wykonywania TK klatki piersiowej i kolonoskopii w celu wczesnego wykrycia raków płuca i jelita grubego. Ponadto oznaczenie stężenia selenu w surowicy krwi może uzupełniać konwencjonalne procedury diagnostyki raka trzustki jako dodatkowy marker laboratoryjny.

Kolejne nasze badania nad rolą selenu w przebiegu raków wykazały wpływ określonych stężeń selenu w surowicy krwi na długość przeżycia pacjentów z rakiem krtani, piersi i płuca. Badanie prospektywne przeprowadzone w grupie 296 pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem krtani wykazało 5-letni okres przeżycia u 82% pacjentów, u których stężenie selenu w momencie diagnozy raka w surowicy krwi wynosiło >66,8 μg/L. Z kolei u pacjentów z rakiem krtani i niskimi wartościami stężenia selenu: <50,0 μg/L, pięcioletni czas przeżycia stwierdzono jedynie u 28,6% chorych. W analizie wieloczynnikowej uwzględniającej wiek i płeć pacjentów, współczynnik ryzyka zgonu (HR) wyniósł 7,01 (95% CI 3,81-12,9) dla pacjentów z rakiem krtani i najniższymi wartościami stężenia selenu, w odniesieniu do pacjentów z najwyższymi wartościami stężenia tego pierwiastka. Wyniki tego badania sugerują, że poziom selenu w surowicy krwi powyżej 70 μg/L jest związany z lepszymi wynikami leczenia pacjentów z rakiem krtani. Wyniki badań przeprowadzonych wśród 546 kobiet ze zdiagnozowanym pierwotnym rakiem piersi wykazały, że 5-letnie całkowite przeżycie wyniosło 68,1% dla kobiet będących w najniższych zakresach stężeń Se, tzw. najniższym kwartylu (<64,4 μg/L) i 82,5% dla najwyższego kwartylu stężenia selenu w surowicy (>81,0 μg/L). Współczynnik ryzyka zgonu (HR) wynosił 2,49 (95% CI 1,53-4,04; p = 0,0002) dla pacjentek z najniższego kwartylu selenu w surowicy, w porównaniu do wszystkich z pozostałych kwartyli. Dodatkowo wpływ niskiego stężenia selenu na śmiertelność z powodu raka piersi był silniejszy u kobiet, które w przeszłości paliły tytoń (HR 6,0; 95% CI 1,96-1,6, p = 0,0002). Kolejne badanie przeprowadzone zostało w grupie 302 osób z rakiem płuca. Jego wyniki sugerują, że u pacjentów w I stadium zaawansowania raka płuca poddawanych leczeniu, wyższy poziom stężenia selenu w surowicy (>69 μg/L) może być związany z dłuższym przeżyciem. Podczas średnio 80-miesięcznej obserwacji u pacjentów z I stopniem zaawansowania raka płuca i niskim stężeniem Se w surowicy (<57 μg/L) ryzyko zgonu było ponad dwukrotnie wyższe (HR-2,73, p=0,01) w porównaniu do pacjentów, u których stężenie tego pierwiastka przekraczało 69 μg/L. Wydłużony czas przeżycia, chociaż bez statystycznej istotności, wystąpił również w innym badaniu, u pacjentów z rakiem trzustki i z wyższym stężeniem selenu (> 63.67 μg/L) w porównaniu do pacjentów z rakiem trzustki i niskimi stężeniami tego pierwiastka w surowicy krwi (średnio, 11 miesięcy w porównaniu do 6 miesięcy).

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych w naszym Ośrodku można stwierdzić, że stężenie selenu w populacji polskiej jest:

• markerem diagnostycznym dla oceny prawdopodobieństwa wykrycia raków płuca, jelita grubego, trzustki;
• markerem ryzyka raka piersi oraz raków pozasutkowych u kobietnosicielek mutacji w obrębie genu BRCA1, a także u kobiet bez obecności mutacji tego genu;
• korzystnym czynnikiem prognostycznym (dla wyższych stężeń Se w surowicy krwi), co do długości przeżycia w przebiegu raka krtani, piersi, płuca w I stopniu zaawansowania klinicznego i być może raka trzustki.

Ponieważ w polskiej populacji średnie stężenie selenu w surowicy/ we krwi jest niskie (w surowicy ~70 μg/L; krwi pełnej ~85 μg/L), duży odsetek mieszkańców naszego kraju najprawdopodobniej powinien być doselenowywanych. Najbardziej właściwym wydaje się selenowanie dobrane do stężenia selenu w surowicy/ krwi u suplementowanej osoby.